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Laboratorio Analisi Cliniche Perugini

Sono eseguiti sul sangue, sulle urine e su altri materiali biologici esami di laboratorio a scopo diagnostico e preventivo. Gli esami eseguiti, sono: esami ematologici, analisi chimico cliniche, esami coagulometrici, ricerche allergiche, dosaggi ormonali esami di microbiologia, tossicologia e immunologia

Esami genetici

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FIBROSI CISTICA

La fibrosi cistica è una malattia ereditaria autosomica recessiva, un bambino ogni 2700 nasce con questa grave malattia. Le manifestazioni cliniche della malattia sono caratterizzate dalla presenza di secrezioni esocrine mucose dense che portano a malattia polmonare cronica ostruttiva con evoluzione verso l’insufficienza respiratoria. Nell’ambito di una certa variabilità interindividuale si possono avere anche altre manifestazioni cliniche di rilievo, tra cui insufficienza pancreatica esocrina, epatopatia, diabete e, nella quasi totalità dei maschi affetti, azoospermia da atresia bilaterale congenita dei dotti deferenti (CBAVD).

Le modalità di comparsa, l’entità dei sintomi e il decorso sono molto variabili. Il gene responsabile della malattia si trova sul braccio lungo del cromosoma 7 codifica per la proteina chiamata Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), localizzata sulla membrana apicale delle cellule epiteliali che rivestono dotti e cavità di molti organi del nostro corpo, costituendo una specie di canale che favorisce il passaggio di cloro (ma anche di altri elettroliti) dall’interno all’esterno di tali cellule, con conseguente secrezione di acqua. Il gene CFTR difettoso produce una proteina CFTR difettosa esso è difettoso quando la sequenza del DNA che lo compone contiene una mutazione. 

Le mutazioni del gene CFTR sono molto numerose: a oggi ne sono state individuate più di 1.300. Non tutte le variazioni di sequenza codificante comportano un quadro clinico compatibile con la malattia. È possibile eseguire una analisi di primo livello che consiste nella ricerca delle mutazioni più frequenti nella popolazione quindi nell'area geografica in questione e che nel complesso permette di identificare circa 90 per cento dei portatori.

Come si eredita? I bambini malati di FC potranno nascere solo se entrambi i genitori sono almeno portatori sani. I geni vengono ereditati in coppie, derivando uno dal padre ed uno dalla madre. Negli individui malati entrambe le copie del gene per la FC sono alterate. Gli individui che possiedono una sola copia del gene alterato e una normale sono invece privi di ogni sintomo, ma sono portatori sani. Due genitori portatori sani avranno una probabilità del 25 % di avere figli affetti da FC. Dalla stessa unione i figli avranno una probabilità su due (50%) di nascere portatori sani, come i genitori.

Fattori di coagulazione

Il rischio di patologia cardiovascolare e trombosi venosa è determinato sia da fattori ambientali (età, gravidanza, contraccezione orale, etc.) sia  da una predisposizione genetica. La trombofilia ereditaria è la predisposizione genetica a formare trombi (coaguli), che possono favorire l'insorgenza di una trombosi venosa o arteriosa, cioè un'ostruzione parziale o totale dei vasi sanguigni che impedisce il normale flusso di sangue. Tra le principali cause o fattori di rischio possono essere il fumo, l’uso di contraccettivi orali, la gravidanza, il puerperio, la familiarità per cardiopatia ischemica, le operazioni chirurgiche. Non tutta la popolazione è sottoposta però allo stesso rischio di sviluppare una patologia di questo genere. Ci sono persone che hanno una predisposizione genetica allo sviluppo di trombosi quindi mutazioni su alcuni geni coinvolti nei meccanismi descritti sopra possono aumentare notevolmente le probabilità di insorgenza di questa malattia, soprattutto se sono associate a fattori esterni, che già da soli aumentano il rischio.

Mutazioni nei geni del fattore V e del fattore II della coagulazione e nel gene (della metilentetraidrofolato reduttasi) MTHFR determinano suscettibilità alla trombosi. Nella popolazione la maggior parte dei difetti della coagulazione si presenta in forma eterozigote, cioè i soggetti sono portatori di una mutazione in una delle due copie del gene; essi hanno una possibilità su due di trasmettere la predisposizione alla malattia ai figli, indipendentemente dal sesso. Gli individui in cui sono alterate entrambe le copie del gene sono definiti omozigoti. L’analisi del DNA permette di identificare gli individui portatori di una specifica mutazione, sia in eterozigoti che omozigosi.

Fattore V

Il Fattore V è una proteina molto importante nel promuovere il processo di coagulazione del sangue. Nei soggetti non portatori di alcuna mutazione genetica tale evento è regolato ed avviene correttamente. L’analisi del DNA permette di evidenziare la presenza della mutazione R506Q o G1691A o Arg506Gln, definita variante di Leiden, che comporta una maggiore attività pro-coagulativa del Fattore V con conseguente aumento del rischio di sviluppare una trombosi venosa: nei soggetti eterozigoti che costituiscono complessivamente il 3-8% della popolazione (2-3% in Italia) il rischio è superiore di 5-10 volte; negli omozigoti (frequenza 1 su 5000, ma varia notevolmente tra le diverse popolazioni) il rischio è pari a 50-100 volte. Il rischio di un evento trombotico aumenta ulteriormente in presenza di altre condizioni predisponenti quali la gravidanza (fino a 50 volte), l'assunzione di contraccettivi orali (30 volte negli eterozigoti e centinaia di volte negli omozigoti), gli interventi chirurgici.

Fattore II (Protrombina)

Il Fattore II della coagulazione o Protrombina, per azione del Fattore V viene trasformata in trombina che svolge un ruolo fondamentale nella formazione del coagulo. L’analisi del DNA per il fattore II permette di identificare la mutazione G20210A che comporta un innalzamento dei livelli di protrombina (120-140%), e quindi di trombina, nel plasma con aumentato rischio di trombosi. I soggetti eterozigoti per la mutazione hanno una frequenza nella popolazione del 2-3% e un rischio aumentato di 2-3 volte rispetto alla media. L'evento trombotico è favorito anche in presenza di altre condizioni quali l'assunzione di contraccettivi orali (da 15 a 30 volte). I soggetti omozigoti per la mutazione sono invece rari.

Metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR)

La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è una proteina che, a differenza dei fattori II e V, non è direttamente coinvolta nel processo di coagulazione del sangue, ma è importante in diverse reazioni metaboliche tra cui la trasformazione dell’omocisteina nell’aminoacido metionina. L’analisi del DNA consente di identificare la mutazione C677T nel gene MTHFR che determina, specialmente negli omozigoti, una riduzione dell’attività della proteina del 50% che, quindi, è meno efficiente, nel convertire l’omocisteina in metionina; questo comporta un aumento dei livelli di omocisteina nel sangue (omocisteinemia) e nelle urine (omocisteinuria). Livelli plasmatici elevati di omocisteina sono considerati fattore di rischio per lo sviluppo di una trombosi.

Nella popolazione la frequenza degli eterozigoti per la mutazione C677T è circa il 45%, quella degli omozigosi di poco superiore al 10%. Recenti studi indicano che i soggetti omozigoti per la mutazione hanno un rischio di trombosi venosa più alto del 20% rispetto agli omozigoti normali. Nel gene MTHFR vi è un’altra mutazione, nota come A1298C, che causa una riduzione dell’attività enzimatica del 30% se presente singolarmente, che non sembra però influenzare i livelli di omocisteina nel plasma, e del 60% negli eterozigoti composti C677T/A1298C che hanno, invece, valori plasmatici elevati di omocisteina. Nei soggetti in cui la mutazione C677T in eterozigosi è associata alla variante di Leiden (Fattore V) o alla G20210A (Fattore II), può aumentare ulteriormente il rischio di eventi trombotici, già alto per la presenza dell'altra mutazione.

Chi può eseguire i test:

  • Pazienti con casi familiari di trombosi venosa profonda
  • Prima di assumere contraccettivi orali (pillola) in caso di anamnesi positiva o altri fattori di rischio (fumo)
  • Pazienti con precedenti episodi di trombosi in gravidanza e/o poliabortività
  • Pazienti con precedente figlio con DTN (difetto del tubo neurale)
  • Pazienti prima della stimolazione ormonale in vista di una PMA

Microdelezione del cromosoma Y

 

Le microdelezioni del cromosoma Y sono la causa genetica – molecolare – più frequente dell’infertilità maschile (Krausz et al. 2003). Grazie all’identificazione di sequenze specifiche (STS) del cromosoma Y – che ha permesso lo studio su larga scala del suo braccio lungo – sono state distinte tre regioni critiche per la spermatogenesi, chiamate AZoospermia Factor (AZFa, AZFb e AZFc) (Tiepoli e Zuffardi 1976; Vogt et al. 1996). Tali regioni contengono geni ed unità trascrizionali, la maggioranza dei quali presenta un’espressione specifica testicolare.

Lo studio delle microdelezioni del cromosoma Y, oltre ad avere un valore diagnostico - definendo l'eziologia del disturbo della spermatogenesi - ha anche un valore prognostico in termini di ritrovamento di spermatozoi testicolari. Infatti, in pazienti portatori di una delezione completa della regione AZFa o di quella AZFb la probabilità di ritrovamento di spermatozoi è virtualmente zero e viene pertanto sconsigliata la biopsia testicolare multipla (TESE). Se, invece, la delezione è a carico della regione AZFc la probabilità di ritrovamento è intorno al 50% (Krausz e Forti 2000). Infine, il valore preventivo di questo screening consiste nella possibilità di proporre la crioconservazione del liquido seminale ai pazienti portatori di microdelezioni affetti da oligozoospermia, per ovviare alla progressiva riduzione del numero di spermatozoi nel tempo. 

L'emocromatosi è una malattia ereditaria determinata da difetti nei meccanismi di regolazione del metabolismo del ferro che conducono al progressivo accumulo di ferro nell'organismo e, nel suo stadio più avanzato, allo sviluppo di gravi danni d'organo. In pratica l'accumulo di ferro distrugge gli epatociti, le cellule epatiche, che vengono rimpiazzate da tessuto cicatriziale. Alla lunga questo processo determina la comparsa di cirrosi. La forma classica dipende da alterazioni del gene HFE e si trasmette con modalità autosomica recessiva (i genitori sono portatori sani della mutazione, mentre ciascun figlio della coppia ha il 25% di probabilità di essere malato). La forma giovanile dipende da mutazioni nei geni Hamp e HJV, codificanti rispettivamente per le proteine epcidina e emojuvelina. La terza forma è causata da alterazioni in un gene chiamato TFR2 (recettore della transferrina). Anche queste forme sono autosomiche recessive. La quarta forma dipende da mutazioni nel gene codificante per la proteina ferroportina e si trasmette con modalità autosomica dominante (un genitore con la mutazione ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascuno dei propri figli).

HPV

L’HPV o papilloma virus è un virus molto diffuso tra la popolazione generale, si trasmette principalmente per via sessuale. La maggior parte delle persone è portatrice del virus senza saperlo. Siamo a conoscenza di circa 100 tipi diversi di papilloma virus, di cui 13, denominati ad alto medio rischio, sono correlati in modo stretto con l’insorgenza del tumore del collo dell’utero. HPV è un virus a DNA appartenente alla famiglia dei papovavirus ed è generalmente identificato in base al tipo infezione che causa nell’ospite:

  • infezioni cutanee: colpiscono l’epitelio cheratinizzato
  • infezioni mucosali: colpiscono l’epitelio mucosale interessano le mucose genitali, orale, congiuntivale e respiratorie, inducendo prolifera‐ zione epiteliale.

Fino ad oggi sono stati identificati più di 200 ceppi di HPV, circa 40 tipi infettano le mucose, in particolar modo quelle genitali, causando le verruche veneree, note anche come condilomi acuminati o creste di gallo. Alcune lesioni possono però evolvere verso gravi forme neoplastiche. Per questo motivo gli HPV che infettano le mucose vengono divisi in base alla loro “aggressività”:

  • low‐risk (a basso rischio oncogeno): causano lesioni genitali benigne a basso rischio di trasformazione maligna (i più comuni sono i sierotipo 6 e 11, che da soli sono responsabili di circa il 90% del‐ le verruche veneree).
  • High‐risk (ad alto rischio oncogeno): causano lesioni genitali ad alto rischio di trasformazione maligna. I più comuni sono i  sierotipo 16, 18, 31, 45, 66. Il 16 (circa 50%) ed il 18 (circa 16%) sono responsabili di circa il 70% dei tumori della cervice uterina, oltre che di altri tumori della regione ano‐ genitale. Altri ceppi sono stati descritti come rischio intermedio: 33 , 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59 e 68. 

Si stima che almeno il 75% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della propria vita con un virus HPV di qualunque tipo e che oltre il 50% si infetti con un tipo ad alto rischio oncogeno. L’utilizzo di metodiche di diagnosi precoce di lesioni precancerose (pap‐test) e l’organizzazione di programmi di screening ha determinato un’importante riduzione dell’incidenza di questa patologia.

La Celiachia è una infiammazione cronica dell'intestino tenue, scatenata dall'ingestione di glutine in soggetti geneticamente predisposti. Il glutine è una proteina che è contenuta in molti cereali: frumento, orzo, segale, avena. contenuto in pane, pasta, biscotti, che costituisce l'apporto di glutine più evidente nella nostra alimentazione. E' anche vero che il glutine si trova in tutta una serie di alimenti, prodotti confezionati, lavorati, insaccati: tipo carne in scatola, sughi pronti, maionese, in cui non necessariamente c'è, ma spesso viene utilizzato perché è un addensante. e non è presente in tutta una serie di alimenti presenti in natura: latte, uova, carne, pesce, formaggio, frutta, verdura, ortaggi.

“Questa proteina, con un  meccanismo sempre meglio conosciuto, ma ancora non chiarissimo, provoca delle alterazioni creando un danno alla mucosa intestinale che danneggiata determina una mancanza di assorbimento degli alimenti, tanto è vero che la forma classica di celiachia è caratterizzata da diarrea, alterazioni della crescita e una sintomatologia gastrointestinale, tipo dolori addominali.

E’ stata dimostrata una forte associazione tra la celiachia e i geni del complesso di istocompatibilità HLA II che codificano per gli eterodimeri DQ2 e DQ8, e per l’allele HLA DQB1*02; considerati fattori di rischio. Il 90% dei celiaci presenta l’eterodimero DQ2, mentre nella maggior parte dei celiaci DQ2-negativi si riscontra la positività per DQ8. Il test che permette la tipizzazione HLA viene soprattutto utilizzato per il suo significato predittivo negativo, in quanto soggetti negativi per DQ2, DQ8 e DQB1*02 si ammalano molto raramente. 

L’INTOLLERANZA AL LATTOSIO 

L'intolleranza al lattosio è abbastanza diffusa nella popolazione, precisamente nell'Italia meridionale i soggetti che presentano tale difetto sono circa il 70%, nell’Italia settentrionale intorno al 50%, mentre l'incidenza percentuale nell'Europa centrale si aggira attorno al 30% ed è decisamente minore nell'Europa settentrionale, attestandosi attorno al 5%. E’ causata dalla carenza di lattasi, che fa sì che l'organismo non riesca a digerire il lattosio, uno zucchero che rappresenta la quasi totalità dei carboidrati presenti nel latte (98% circa). La lattasi ha il compito di scindere il lattosio in zuccheri più semplici (glucosio e galattosio) permettendone il successivo assorbimento a livello gastrointestinale.

Non è detto che tutti i soggetti carenti di lattasi presentino una sintomatologia rilevante a livello clinico; quando però ciò succede il soggetto viene definito come intollerante al lattosio. Nella maggior parte dei soggetti, la presenza dell'enzima inizia a diminuire a partire dall'età di due anni, ma è abbastanza raro che la sintomatologia si presenti prima dei sei anni di età. Sono stati individuati diversi polimorfismi genetici associati alla persistenza dell’enzima lattasi dopo i due anni di età, di cui uno, il polimorfismo -13910 C>T, è funzionale alla produzione enzimatica e chi possiede questa variante mantiene attiva l’espressione del gene della lattasi, riuscendo ad assimilare il lattosio anche in età adulta.

Quindi il test genetico finalizzato alla presenza della variante -13910 C>T nel gene della lattasi deve essere considerato un test di esclusione, utile cioè ad escludere il coinvolgimento della componente genetica, legata al gene che esprime l’enzima lattasi, nell’insorgenza di eventuali disturbi conseguenti all’ingestione di alimenti contenenti lattosio. Quando l’intolleranza al lattosio dipende dalla carenza di lattasi, si parla di deficienza primaria, che è ereditaria, in quanto trasmessa dai genitori ai figli. Possono esserci però casi (ad esempio morbo di Crohn, celiachia, infiammazioni e infezioni dell'intestino) in cui danni all'intestino danneggiano le cellule che producono la lattasi ed in questo caso si può avere un'intolleranza secondaria, acquisita non tanto per la mancanza dell’attività dell’enzima stesso, ma della sua produzione.

Il test viene eseguito attraverso l’analisi del DNA che si prefigge di determinare la suscettibilità a due tipi di intolleranza alimentare molto diffuse nella popolazione: l’intolleranza al glutine, attraverso lo studio di 6 polimorfismi del DNA (DQ2.5 rs2187668, DQ2.2 rs2395182, DQ2.2 rs7775228, DQ2.2 rs4713586,DQ7 rs4639334, DQ8 rs7454108)  (Monsuur et al., 2008 PLoS ONE 3(5): e2270. doi:10.1371/journal.pone.0002270; Koskinen et al., 2009 Immunogenetics  61:247–256), e al lattosio attraverso lo studio del polimorfismo (-13910 C>T) (Tag et al., 2008 Clinica Chimica Acta 392:58-62).

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

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