Le ovaie sono due organi delle dimensioni di “una grossa mandorla” di circa tre centimetri di diametro (ma con variazioni rispetto all'età) situati una a destra e una a sinistra all'utero, cui sono connessi dalle tube. Le loro funzioni sono due: produrre ormoni sessuali femminili e ovociti, cellule riproduttive femminili. Ogni mese, quando la donna è fertile e non in stato di gravidanza, le ovaie producono un ovocita che si muove verso l'utero per essere fecondato.
Tra i fattori di rischio per il cancro dell'ovaio c'è l'età: la maggior parte dei casi viene identificata dopo l'ingresso in menopausa, tra i 50 e i 69 anni. Altri fattori di rischio sono la lunghezza del periodo ovulatorio, ossia un menarca (prima mestruazione) precoce e/o una menopausa tardiva e il non aver avuto figli. L'aver avuto più figli, l'allattamento al seno e l'uso a lungo termine di contraccettivi estroprogestinici diminuiscono il rischio d’insorgenza del tumore dell'ovaio e sono quindi fattori di protezione.
Esiste però un altro fattore di rischio: secondo una stima del National Cancer Institute, una percentuale tra il 7 e il 10 per cento di tutti i casi di tumore dell’ovaio è il risultato di una alterazione genetica ereditaria. In presenza di mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 può verificarsi la presenza contemporanea, o in tempi diversi, di carcinoma dell'ovaio e carcinoma della mammella. In questi casi il cancro dell'ovaio può verificarsi in un'età più giovanile di quello sporadico, non legato a queste alterazioni genetiche.
Il Carcinoma Ovarico rappresenta a livello mondiale una delle forme più comuni di neoplasia a carico del sistema riproduttivo femminile. In Italia, secondo il Registro Nazionale Tumori, si sono registrati circa 3.000 decessi annui. La percentuale di sopravvivenza è inversamente proporzionale allo stadio della malattia alla diagnosi; le donne per le quali viene posta diagnosi instadio I-II hanno una sopravvivenza a 5 anni del 70% circa, meno del 30% quando la diagnosi avviene in stadio III-IV.
E’ quindi molto importante poter effettuare una diagnosi precoce nelle donne che presentano segni o sintomi sospetti di malattia per poter garantire una prognosi migliore e incrementare il numero di diagnosi che possono avvenire durante i controlli ginecologici di routine. Oggi infatti il tumore è individuato in fase iniziale solo nel 10% di casi e solo il 39% delle donne riesce a sconfiggerla.
Risulta quindi particolarmente importante sviluppare una conoscenza ed un’informazione diffusa su questa patologia neoplastica. Numerosi studi scientifici hanno dimostrato che l’età e l’infertilità sono tra i principali fattori di rischio, mentre la pillola contraccettiva svolge un effetto protettivo che varia in base alla durata dell’assunzione. I tumori maligni dell'ovaio sono di tre tipi: tumori epiteliali, tumori germinali e tumori stromali. Una recente classificazione, detta di Kurman, distingue il carcinoma ovarico in due gruppi, definiti tipo I e II.
I tumori di tipo I, insorgono da cellule ben differenziate, come i tumori borderline (cioè di confine tra malignità e benignità); alcuni di questi possono essere a lenta crescita (carcinomi sierosi di basso grado). I tumori di tipo I sono correlati con un certo tipo di mutazioni a carico di specifici geni (tra cui KRAS, BRAF, PTEN e beta-catenina).
I tumori di tipo II, al contrario, sono tumori di alto grado, piuttosto aggressivi, che insorgono direttamente dal tessuto epiteliale dell'organo, senza passare da una fase precancerosa. Questi tumori sono molto instabili dal punto di vista genetico e mostrano mutazioni del gene P53. I tumori ereditari legati ai geni BRCA1 e BRCA2 sono di tipo II.
Non esistono, al momento, programmi di screening scientificamente affidabili per la prevenzione del tumore dell'ovaio. Ciononostante alcuni studi hanno dimostrato che una visita annuale dal ginecologo che esegue la palpazione bimanuale dell'ovaio e l'ecografia transvaginale di controllo possono facilitare una diagnosi precoce.
Alcuni studi hanno tentato di utilizzare per un programma di screening sulla popolazione sana un marcatore presente nel sangue, il CA 125 che non risulta però affidabile perché troppo poco specifico. Questo marcatore è invece molto utile per monitorare l'eventuale ripresa della malattia in persone già curate per un tumore ovarico.
La diagnosi di laboratorio del Carcinoma Ovarico Epiteliale si avvale principalmente della determinazione quantitativa del CA 125, antigene mucinico per il quale sono disponibili molti immunodosaggi, la maggior parte dei quali sono basati sull’impiego di anticorpi monoclonali validati da alcuni decenni.
Il CA 125 è comunemente impiegato per la valutazione delle pazienti nelle quali è stata posta diagnosi di Carcinoma Ovarico Epiteliale, sia ai fini prognostici che per stabilire i livelli basali prima di iniziare la chemioterapia in modo da poter utilizzare le variazioni dei livelli del marcatore come indice di risposta durante il trattamento, e nel follow-up successivo, allo scopo di identificare le recidive precocemente rispetto alla comparsa di sintomi.
Negli ultimi anni numerosi marcatori addizionali per Carcinoma Ovarico Epiteliale sono stati proposti e studiati, sia da soli che, più comunemente, in associazione tra di loro, allo scopo di incrementare l’accuratezza diagnostica soprattutto negli stadi iniziali di malattia.
Tra questi, la proteina epididimale umana 4 (Human Epidydimis Protein 4 - HE4) è emersa come uno dei più promettenti. HE4 è stata anche denominata WFDC2 perché contiene due domini comuni alle “whey acid proteins” e quattro legami di sulfudici costituiti da 8 residui di cisteina. La rilevanza di questo marcatore in ginecologia oncologica è dovuta al fatto che l’espressione della proteina HE4 è ristretta nel tessuto normale del tratto riproduttivo e dell’epitelio respiratorio, mentre viene iperespressa nel carcinoma ovarico epiteliale.
I livelli di HE4 nelle donne sane mostrano un incremento graduale con l’età e sono significativamente più alti in menopausa, livelli elevati sono rilevabili nel siero di pazienti con Carcinoma Ovarico Epiteliale, soprattutto nel Carcinoma Ovarico sieroso e endometrioide, come pure nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio, ma non nelle patologie ginecologiche benigne o nelle pazienti con endometriosi.
In una prima valutazione di confronto con numerosi altri marcatori sierici e urinari, HE4 ha dimostrato di possedere una specificità del 96% ed una sensibilità dell‘80% nel confronto fra soggetti sani e pazienti oncologiche. In particolare, HE4 è risultato più sensibile rispetto a CA125nelle pazienti con Carcinoma Ovarico, anche negli stadi iniziali.
La determinazione dei livelli di HE4 prima dell’intervento chirurgico appare dotata di un significato prognostico superiore rispetto ai livelli di CA125 e, come del resto avviene per i marcatori tumorali in generale, l’utilizzo delle determinazioni seriali di questo marcatore durante e dopo la chemioterapia adiuvante può consentire un adeguato monitoraggio dell’efficacia della stessa e una identificazione precoce delle recidive.
Dagli studi prima citati è anche emerso che la combinazione di HE4 e CA 125 risulta possedere una maggiore sensibilità rispetto a ciascuno dei due marcatori valutati singolarmente, e ciò ha suggerito la possibile adozione di un algoritmo di calcolo che, combinando i risultati di HE4 e diCa125, potesse esprimere un indice oggettivo e quantitativo atto alla stratificazione del rischio di neoplasia ovarica maligna nelle pazienti con una evidenza obiettiva di massa pelvica (ovarica o annessiale).
La validazione iniziale di questo algoritmo, definito ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), ha dimostrato che l’algoritmo è riuscito a stratificare in modo accurato le pazienti in gruppi ad alto e basso rischio, con una classificazione corretta di rischio elevato per il 93,8% dei casi di Carcinoma ovarico. A tutt'oggi, la sopravvivenza post-intervento per Carcinoma Ovarico Epiteliale è fortemente condizionata dall’esecuzione dell’intervento da parte degli specialisti in ginecologia oncologica.
Gli esami che eseguiamo in Laboratorio per il carcinoma ovarico sono HE4 Ca125 indice ROMA e BRCA1/BRCA2 noto anche come “Geni di suscettibilità al carcinoma mammario di tipo 1 e 2”.
